Skip to content

Regulacja reduktazy wątrobowej hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A przez nową klasę niekonkurencyjnych inhibitorów. Wpływ dichlorooctanu i pokrewnych kwasów karboksylowych na aktywność enzymu.

4 miesiące ago

360 words

Dichlorooctan (DCA) znacznie obniża poziomy cholesterolu we krwi u zwierząt i u pacjentów ze złożoną hiperlipoproteinemią lub homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią (FH). Aby zbadać mechanizm działania obniżającego poziom cholesterolu, zbadaliśmy wpływ DCA i jego metabolitów wątrobowych, glioksylanu i szczawianu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktazy HMG CoA) uzyskanej z wątroby zdrowych , szczury z odwrotnym światłem. Doustne podawanie DCA przez 4 d zmniejszało aktywność reduktazy HMG CoA o 46% w dawce 50 mg / kg na d i 82% w dawce 100 mg / kg na d. 24% zmniejszenie aktywności reduktazy zaobserwowano już po godzinie po podaniu pojedynczej dawki 50 mg / kg DCA. Działanie hamujące leku było spowodowane spadkiem zarówno ekspresji aktywności enzymatycznej, jak i całkowitej liczby obecnych cząsteczek reduktazy. DCA zmniejszyło także aktywność reduktazy po dodaniu do zawiesin izolowanych hepatocytów. Przy przewlekłym podawaniu, DCA hamowało inkorporację 3H2O do cholesterolu o 38% i do triglicerydów o 52%. Gdy mikrosomy wątroby inkubowano z DCA, wzór hamowania aktywności reduktazy był niekompetycyjny zarówno dla HMG CoA (stała hamowania [Ki] 11,8 mM) i NADPH (Ki 11,6 mM). Hamowanie przez glioksylan było również niekonkurencyjne zarówno dla HMG CoA (Ki 1,2 mM) i NADPH (Ki 2,7 mM). Szczawian hamował aktywność enzymu tylko przy nienasyconych stężeniach NADPH (Ki 5,6 mM). Monochlorooctan, glikolan i glikol etylenowy, z których wszystkie mogą tworzyć glioksylan, również hamowały aktywność reduktazy. Korzystając z solubilizowanej i 60-krotnie oczyszczonej reduktazy HMG CoA, stwierdziliśmy, że hamujący wpływ glioksylanu był odwracalny. Ponadto hamowanie przez glioksylan był raczej działaniem wywieranym na samą reduktazę niż na jego enzymy regulatorowe, kinazę reduktazy i fosfatazę reduktazy. Wnioskujemy, że działanie DCA obniżające poziom cholesterolu jest pośredniczone, przynajmniej częściowo, przez hamowanie endogennej syntezy cholesterolu. Prawdopodobne mechanizmy są przez hamowanie wyrażonej aktywności reduktazy przez DCA per se i przez konwersję DCA do aktywnego metabolitu, glioksylanu, który niekonkurencyjnie hamuje reduktazę HMG CoA. Badania te identyfikują zatem nową klasę środków farmakologicznych, które mogą okazać się przydatne w regulowaniu syntezy cholesterolu i krążeniu poziomów cholesterolu u ludzi.
[przypisy: streptococcus agalactiae w ciąży, olx nowa ruda, gamma glutamylotranspeptydaza ]

0 thoughts on “Regulacja reduktazy wątrobowej hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A przez nową klasę niekonkurencyjnych inhibitorów. Wpływ dichlorooctanu i pokrewnych kwasów karboksylowych na aktywność enzymu.”