Skip to content

weterynarz piaseczno młynarska

4 miesiące ago

610 words

Te ustalenia są zgodne z poglądem, że różne procesy, w których funkcjonuje DNA-PKcs. np. szybka versus powolna naprawa DSB i rekombinacja V (D) J. mają różne wymagania dla aktywności DNA-PK, i że powolny proces naprawy DSB dramatycznie wpływa na niską aktywność DNA-PKcs. U myszy utrata ligazy DNA IV lub XRCC4, obydwu istotnych białek NHEJ, jest zarodkowym letalnym, z wyraźną apoptozą w embrionalnych komórkach neuronalnych (11, 12). U ludzi zespół LIGIV i pacjenci z niedoborem XLF, którzy wykazują hipomorficzne mutacje odpowiednio w ligazie IV i XLF DNA, wykazują opóźnienie wzrostu i małogłowie przy urodzeniu, ale efekt nie jest progresywny po urodzeniu (20, 21). Model myszy dla zespołu LIGIV, LigIVY288C, który podobnie jak u pacjentów z zespołem LIGIV ma hipomorficzną mutację w ligazie DNA IV, również wykazuje opóźniony wzrost, małą głowę i podwyższoną apoptozę w embrionalnych neuronalnych komórkach macierzystych (22, 46). Podobnie jak u ludzi, efekt nie jest progresywny po urodzeniu. Odkrycia te sugerują, że istnieje rygorystyczny wymóg dla kompleksu ligacji NHEJ podczas embrionalnego rozwoju neuronów u myszy i ludzi. Ponadto myszy z wadą Ku są zdolne do życia, ale wykazują upośledzoną neurogenezę embrionalną (10, 47). W przeciwieństwie do tego modele zwierzęce do utraty DNA PKC (myszy, psy i konie) nie mają wyraźnego fenotypu neurologicznego, pomimo braku wykrywalnej funkcji resztkowego DNA-PKcs (14-16, 47). Tak więc, zaznaczone nieprawidłowości neuronalne w NM720 pacjenta były całkowicie nieoczekiwane na podstawie ustaleń z tych modeli zwierzęcych. Rzeczywiście, wykazali oni nie tylko, że istnieje ścisły wymóg dotyczący DNA-PKc podczas embrionalnego rozwoju neuronów u ludzi, ale że DNA-PKcs jest również wymagany po urodzeniu. Można rozważyć co najmniej 3 możliwe modele leżące u podstaw tego znaczącego wpływu klinicznego: (a) istnieje bardziej rygorystyczny wymóg dotyczący DNA-PKC dla NHEJ u ludzi; (b) cechy kliniczne wynikają z nie-NHEJ funkcji DNA-PKcs u ludzi, takich jak rola w utrzymaniu telomerów; lub (c) istnieje większe zapotrzebowanie na naprawę DSB podczas embriogenezy neuronów u ludzi. My i inni zaobserwowaliśmy, że myszy i ludzie mają podobny wymóg dla każdego białka NHEJ do naprawy DSB (8, 22). Zarówno w mysich jak i ludzkich komórkach utrata lub zahamowanie DNA-PKcs ma niewielki wpływ na szybki składnik naprawy DSB, ale dramatycznie upośledza powolny proces (Figura 3). Jednym z wyjaśnień dla resztkowego DSB łączącego się w nieobecności DNA-PKcs jest to, że może wystąpić alternatywna forma łączenia końcowego, podczas gdy utrata ligazy DNA IV powoduje prawie całkowitą utratę NHEJ w komórkach myszy i komórek ludzkich w fazie G0 (48). Co ważne jednak, te wymagania i alternatywne procesy wydają się funkcjonować na podobnych poziomach u myszy i w komórkach ludzkich (48); w związku z tym pierwsza możliwość wydaje się mało prawdopodobna. Wykazano również, że kompleks DNA-PK działa w utrzymaniu telomerów, przy czym ta funkcja jest ważniejsza u ludzi niż u myszy (26, 28, 29, 49). Jednakże, jeśli efekt kliniczny był głównie spowodowany skracaniem się telomeru, można oczekiwać wad rozwojowych w wielu tkankach i typach komórek. Ponadto, ponieważ neurony są w przeważającej mierze niereplikujące, wpływu na poporodowe nie można łatwo przypisać skróceniu telomeru. Alternatywną możliwością jest to, że aktywność DNA-PK odgrywa wyraźną rolę w mózgu, potencjalnie aktywując odpowiedź odmienną od jej roli w naprawie DSB lub aktywując odpowiedź, która zwiększa przeżywalność endogennie powstających DSB. Jednak, mimo że tych możliwości nie można wyeliminować, sprzyjamy wyjaśnieniu, że cechy kliniczne są spowodowane przede wszystkim defektem naprawy DSB oraz że rozwój neuronów i ich utrzymanie u ludzi stawia wysokie zapotrzebowanie na zdolność naprawy DSB.
[podobne: ślepota zmierzchowa, kaszak na plecach, ślinianki podżuchwowe ]

0 thoughts on “weterynarz piaseczno młynarska”