Skip to content

olsztyn endokrynolog prywatnie

4 miesiące ago

591 words

Chociaż DNA-PKcs ma funkcje niezależne od Artemidy, ważną rolą DNA-PKcs jest aktywacja Artemidy (5, 9). Geny NHEJ zostały unieczynnione u myszy z różnymi konsekwencjami. Myszy z uszkodzeniem myszy są żywe, ale mają SCID, poważne opóźnienie wzrostu i przedwczesne starzenie (10). Myszy pozbawione XRCC4 lub ligazy DNA IV są zarodkowymi śmiertelnymi ze względu na zwiększoną apoptozę neuronów (11, 12). Natomiast myszy bez XLF są żywe z łagodnym niedoborem odporności i nie mają wyraźnego fenotypu neuronalnego (13). Wreszcie, myszy pozbawione DNA-PKcs są żywe, bez jawnego fenotypu innego niż SCID (14). Spontaniczne mutacje w PRKDC opisano również u koni wsobnych i psów (15. 17). Takie zwierzęta mają SCID, ale poza tym rozwijają się normalnie, chociaż niedobór DNA-PKc u psów powoduje łagodne opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego i deficyty proliferacji komórkowej (17). Co ważne, rozwój neurologiczny jest normalny. Zmiany mutacyjne w tych modelach zwierzęcych nadają zerowe fenotypy we wszystkich zastosowanych testach, co sugeruje, że DNA-PKcs jest nieistotny lub, że mniej niż 1% aktywności wystarcza dla żywotności i rozwoju w tych modelach zwierzęcych. Około 30% pacjentów z SCID ma wady rekombinacji V (D) J, a około 70% ma mutacje w RAG1 lub RAG2 (18, 19). Rzadziej, SCID może być spowodowany mutacjami w genach NHEJ. Co ważne, zespół LIGIV i pacjenci XLF ukrywają hipomorficzne mutacje w genach kodujących odpowiednio ligazę DNA IV lub XLF i wykazują limfocytopenię limfocytów T i B, opóźnienie wzrostu i małogłowie [20, 21]. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci ci nie mają głębokich zaburzeń neurorozwojowych, a niedobór neuronów nie jest progresywny po urodzeniu. Mysi model zespołu LIGIV wykazuje mały wzrost i podwyższoną apoptozę w embrionalnym przedziale neuronalnych komórek macierzystych i komórek progenitorowych (22). Jeden pacjent z LIGIV, który otrzymał radioterapię, zmarł z powodu zachorowalności na promieniowanie (23). Reasumując, odkrycia te sugerują, że zmniejszona aktywność DNA ligazy IV nadaje kliniczną czułość na promieniowanie i dodatkowo, że NHEJ działa podczas embrionalnego rozwoju neuronów. W przeciwieństwie do tego, mutacje w genie kodującym Artemis są często zerowe i nadają wrażliwy na promieniowanie SCID (RS-SCID), ale nie wykazują jawnie zmniejszonego wzrostu lub małogłowie [24]. Pojedynczy pacjent z homozygotyczną mutacją missense w PRKDC został wcześniej zgłoszony (25). Zmiana mutacyjna nie wpłynęła na ekspresję DNA. PKcs ani na aktywność enzymatyczną, lecz na osłabioną aktywację Artemidy. Podobnie jak pacjenci z defektem Artemidy, ten pacjent z niedoborem DNA PKcsp miał SCID, ale był normalnie rozwojowy. Biorąc pod uwagę pojawienie się spontanicznych mutacji w PRKDC u psów i koni, zaskakujące jest to, że pacjenci z mutacjami w PRKDC nie byli częściej zgłaszani. Jednak ostatnie prace silnie sugerują, że kompleks DNA-PK jest niezbędny u ludzi. Elegancka praca Hendricksona i współpracowników wykazała, że homozygotyczna utrata Ku w ludzkich komórkach powoduje utratę żywotności z powodu szybkiego skrócenia telomerów (26. 28). W przeciwieństwie do tego, zakłócenie PRKDC na tym samym podłożu genetycznym miało mniejszy wpływ na utrzymanie telomerów i nie wykluczało żywotności, mimo że dało ono głęboką proliferację i defekty stabilności genomu (29). Dlatego zasugerowano, że mutacja zerowa PRKDC byłaby niezgodna z życiem u ludzi (16, 25, 30). W tym przypadku zidentyfikowaliśmy pacjenta z SCID o znacząco obniżonych poziomach białka DNA-PKcs, niewykrywalnej aktywności DNA-PK i zaburzonym ponownym DSB przypisywanym utracie aktywności DNA-PK. U pacjenta wystąpiła mutacja punktowa w allelu, który poważnie upośledził, ale nie znosił aktywności DNA-PK, silnie sugerując, że jest to mutacja hymofryczna.
[podobne: płytki krwi mpv, ganglion na nadgarstku, krosta na wardze sromowej ]

0 thoughts on “olsztyn endokrynolog prywatnie”