Skip to content

Rola antagonisty sygnałowego Wnt DKK1 w rozwoju zmian osteolitycznych w szpiczaku mnogim ad 8

3 miesiące ago

701 words

Po analizie regresji logistycznej i dostosowaniu permutacji stwierdzono istotną nadmierną ekspresję czterech genów przez komórki plazmatyczne od pacjentów ze zmianami kostnymi. Tylko jeden z tych czterech, DKK1, koduje wydzielane białko z zademonstrowaną rolą w tworzeniu kości. Wykryliśmy również białko DKK1 w komórkach szpiczaka od pacjentów ze zmianami kostnymi, ale nie w prawidłowych komórkach plazmatycznych lub w komórkach plazmatycznych od pacjentów ze szpiczakiem bez zmian kostnych, i stwierdziliśmy, że osocze szpiku i osocze krwi od pacjentów ze szpiczakiem i zmianami kostnymi zawierały wyższe ilości białka. Co więcej, podwyższony poziom DKK1 był związany nie tylko z obecnością zmian kostnych, ale także ze zwiększonymi poziomami transkryptów DKK1 w komórkach szpiczaka. Wykazaliśmy również, że osocze ze szpiku u niektórych pacjentów ze szpiczakiem może blokować różnicowanie osteoblastów in vitro i że ten efekt był neutralizowany przez przeciwciało anty-DKK1. Funkcja osteoblastów ulega dramatycznemu zmniejszeniu, gdy odsetek komórek szpiczaka w szpiku przekracza 50%, 5, 27, 28, co sugeruje związek między podwyższonymi poziomami DKK1 we krwi krążącej a rozproszoną osteopenią, która może wystąpić w wielu szpiczak. Niedawne badania in vitro wykazały, że krótkotrwałe narażenie mezenchymalnych komórek macierzystych (prekursorów osteoblastów) na niskie poziomy rekombinowanego DKK1 powodowało ich proliferację, podczas gdy długotrwałe narażenie na wysokie poziomy powodowało utratę żywotności.15 blokując końcowe różnicowanie osteoblastów, utrzymujące się wysokie poziomy DKK1 w szpiku kostnym pacjentów ze szpiczakiem mnogim mogą również powodować utratę żywotności komórek macierzystych osteoblastów.
Immunosupresja i niedokrwistość stanowią poważne powikłania u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i są uważane za spowodowane przez wadę hematopoezy związaną z rakiem. Biorąc pod uwagę, że hematopoetyczna proliferacja komórek macierzystych jest zależna od niszy szpiku kostnego, która jest tworzona przez osteoblasty 29, 30, i że kanoniczne sygnały Wnt mogą bezpośrednio regulować zdolność krwiotwórczych komórek macierzystych do samoodtwarzania, 31,32 podwyższonych poziomów DKK1 może również mieć rola w wywoływaniu immunosupresji i anemii. Postawiliśmy hipotezę, że DKK1 może blokować proliferację krwiotwórczych komórek macierzystych bezpośrednio poprzez blokowanie kanonicznej sygnalizacji Wnt na takich komórkach lub pośrednio przez hamowanie różnicowania osteoblastów – stąd ustalenie niszy mikrośrodowiska szpiku kostnego, którą krwiotwórcze komórki macierzyste wymagają do proliferacji. Podwyższone poziomy DKK1 mogą również negatywnie wpływać na kilka ważnych etapów mobilizacji, wszczepiania i proliferacji hematopoetycznych komórek macierzystych podczas autologicznego przeszczepu, który jest obecnie uważany za terapię z wyboru w leczeniu szpiczaka mnogiego.
Nie wszyscy pacjenci ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy mieli lityczne zmiany kostne, mieli podwyższony poziom ekspresji genu lub białka DKK1. DKK1 jest rzadko wykrywany w komórkach plazmatycznych od pacjentów z gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu lub pacjenci ze szpiczakiem, którzy mają schyłkową chorobę lub wtórną białaczkę z komórek plazmatycznych (dane niepublikowane), co wskazuje, że zwiększona ekspresja DKK1 jest ograniczona do określonego stadium choroby .
Interakcja między aktywatorem receptora jądrowego czynnika-.B (RANK) i RANK lub osteoprotegeryną, ma dominującą rolę w aktywacji i przeżyciu osteoklastów, 34, 35 i podwyższone poziomy ligandu RANK w surowicy są związane z markerami resorpcji kości , zmiany osteolityczne i zmniejszone przeżycie w szpiczaku mnogim.36-38 Ponadto, niedojrzałe, ale nie dojrzałe, osteoblasty są bogatym źródłem ligandu RAN.39 Z tych powodów jest prawdopodobne, że blokowany przez DKK1 blok w różnicowaniu osteoblastów może stymulować osteoklasty , ponieważ prekursory osteoblastów wytwarzają stosunkowo duże ilości liganda RANK Niedawno wykazaliśmy, że hodowla in vitro komórek szpiczaka dodatnich pod względem DKK1 z osteoklastami powoduje istotną regulację w dół ekspresji DKK1 w komórkach plazmatycznych40. Tak więc, wyniki w podgrupie pacjentów, którzy mają szpiczaka z zmianami litycznymi, którzy nie mają ekspresja DKK1 może być reprezentatywna dla bardziej zaawansowanej choroby, w której w regulacji w dół DKK1 pośredniczy wzrost liczby osteoklastów.
Proponujemy, że DKK1 wytwarzany przez komórki szpiczaka blokuje różnicowanie osteoblastów i promuje wczesną proliferację, a następnie zmniejszoną żywotność mezenchymalnych komórek macierzystych. Podczas postępu choroby zdarzenia te zmieniłyby równowagę między osteoblastami i osteoklastami na korzyść osteoklastów, zmniejszając w ten sposób tworzenie kości i zwiększając resorpcję kości, a tym samym rozwój zmian litycznych.
[hasła pokrewne: flexagen, cilostazol, sklerodermia ]
[podobne: neosine syrop opinie, wbc podwyższone, ślepota zmierzchowa ]

0 thoughts on “Rola antagonisty sygnałowego Wnt DKK1 w rozwoju zmian osteolitycznych w szpiczaku mnogim ad 8”