Skip to content

Włóknista macierz zewnątrzkomórkowa aktywuje profibrotyczną pętlę sprzężenia zwrotnego

1 miesiąc ago

601 words

Patologiczna przebudowa zewnątrzkomórkowej macierzy (ECM) przez fibroblasty prowadzi do niewydolności narządowej. Rozwój idiopatycznego zwłóknienia płuc (IPF) charakteryzuje się postępującym zwłóknieniem włóknistym w płucach, które ostatecznie prowadzi do uduszenia; jednak kaskada zdarzeń promujących IPF nie jest dobrze zdefiniowana. W tym badaniu zbadaliśmy, w jaki sposób wzajemne oddziaływanie pomiędzy ECM i fibroblastami wpływa zarówno na transkryptom, jak i na translatomy przez hodowlę pierwotnych fibroblastów wytworzonych z tkanki płucnej pacjenta z IPF lub niewłóknistej tkanki płucnej na odkomórkowionym ECM płuc od pacjentów z IPF lub kontrolnymi. Co zaskakujące, pochodzenie ECM miało większy wpływ na ekspresję genów niż pochodzenie komórek, a różnice w kontroli translacji były bardziej znaczące niż zmiany w regulacji transkrypcji. Uderzająco, geny, które zostały aktywowane translacyjnie przez ECM pochodzący z IPF zostały wzbogacone dla tych kodujących białka ECM wykryte w tkance IPF. Ustaliliśmy, że geny kodujące białka ECM związane z IPF są celami dla miR-29, który był obniżony w fibroblastach hodowanych na ECM pochodnej IPF, a wyjściowa ekspresja celów ECM mogła zostać przywrócona przez nadekspresję miR-29. Nasze dane wspierają model, w którym fibroblasty są aktywowane do patologicznej przebudowy ECM w IPF poprzez pętlę sprzężenia zwrotnego między fibroblastami i nieprawidłowym ECM. Przerwanie tej pętli może być strategią dla leczenia IPF. Wprowadzenie Funkcja narządów zależy od sieci podścieliska tkanki łącznej, która nadaje integralność topograficzną poprzez precyzyjne porządkowanie przedziałów komórkowych i tkankowych. Zrąb składa się z komórek i ich pozakomórkowej macierzy (ECM). Fibroblasty utrzymują homeostazę zrębową poprzez integrację sygnałów z ECM, które kontrolują ich funkcję i los (1. 4). Patologia zrębu, charakteryzująca się patologicznymi fibroblastami i sztywną ECM, jest sygnaturą chorób ludzi od chorób sercowo-naczyniowych i płucnych po raka (5. 8), a jednak mamy tylko ograniczone zrozumienie mechanizmów rządzących przejściem od zdrowego do chorego. stroma (9, 10). Jednym centralnym nierozwiązanym problemem w zaburzeniach zwłóknieniowych jest stopień, w jakim postęp choroby wynika z samoistnie chorych fibroblastów, chorego ECM, który uszkadza poza tym normalne fibroblasty lub współpracy między nimi. Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) jest modelową chorobą zwłóknieniową, w której postępujące bliznowacenie płuc prowadzi do śmierci przez uduszenie (11). Wyróżnia go nienormalna proliferacja aktywowanych fibroblastów i patologiczna przebudowa ECM (12). Proces chorobowy rozpoczyna się od podstawy i obrzeża płuc w układzie podopłucnowym (13) i postępuje w kierunku do góry i do wewnątrz przez ciągłe rozprzestrzenianie w celu utworzenia nieprzerwanego worka włóknistego, który zmniejsza podatność płuc i utrudnia wymianę gazową (14, 15). W IPF zarówno fibroblasty jak i ECM ulegają zasadniczej zmianie. Fibroblasty płuc uzyskane od pacjentów z IPF manifestują nieprawidłową aktywację szlaków sygnałowych czynnika wzrostu, rozluźnienie kontroli cyklu komórkowego i zmiany w regulacji apoptozy (16. 19). ECM w IPF jest nieelastycznym środowiskiem zawierającym nadmierne ilości tkanki łącznej, metaloproteinazy macierzy, czynniki wzrostu i morfogeny (20. 23). Chociaż jest oczywiste, że ECM odgrywa kluczową rolę w kierowaniu procesami komórkowymi i utrzymywaniu integralności tkanki (24-26), stopień, w jakim patologiczna ECM może sterować patologicznym fenotypem komórkowym w IPF, nie jest dobrze zdefiniowany. Ścieżka ekspresji genu może być regulowana na wielu poziomach przez mechanizmy transkrypcyjne, potranskrypcyjne i posttranslacyjne. Kontrola translacyjna wyłania się jako główny mechanizm potranskrypcyjny, który może zasadniczo wpływać na poziomy białka w całym genomie (27)
[hasła pokrewne: dyżury aptek kęty, krosta na wardze sromowej, podgłośniowe zapalenie krtani ]

0 thoughts on “Włóknista macierz zewnątrzkomórkowa aktywuje profibrotyczną pętlę sprzężenia zwrotnego”