Skip to content

Włóknista macierz zewnątrzkomórkowa aktywuje profibrotyczną pętlę sprzężenia zwrotnego

10 miesięcy ago

601 words

Patologiczna przebudowa zewnątrzkomórkowej macierzy (ECM) przez fibroblasty prowadzi do niewydolności narządowej. Rozwój idiopatycznego zwłóknienia płuc (IPF) charakteryzuje się postępującym zwłóknieniem włóknistym w płucach, które ostatecznie prowadzi do uduszenia; jednak kaskada zdarzeń promujących IPF nie jest dobrze zdefiniowana. W tym badaniu zbadaliśmy, w jaki sposób wzajemne oddziaływanie pomiędzy ECM i fibroblastami wpływa zarówno na transkryptom, jak i na translatomy przez hodowlę pierwotnych fibroblastów wytworzonych z tkanki płucnej pacjenta z IPF lub niewłóknistej tkanki płucnej na odkomórkowionym ECM płuc od pacjentów z IPF lub kontrolnymi. Co zaskakujące, pochodzenie ECM miało większy wpływ na ekspresję genów niż pochodzenie komórek, a różnice w kontroli translacji były bardziej znaczące niż zmiany w regulacji transkrypcji. Uderzająco, geny, które zostały aktywowane translacyjnie przez ECM pochodzący z IPF zostały wzbogacone dla tych kodujących białka ECM wykryte w tkance IPF. Ustaliliśmy, że geny kodujące białka ECM związane z IPF są celami dla miR-29, który był obniżony w fibroblastach hodowanych na ECM pochodnej IPF, a wyjściowa ekspresja celów ECM mogła zostać przywrócona przez nadekspresję miR-29. Nasze dane wspierają model, w którym fibroblasty są aktywowane do patologicznej przebudowy ECM w IPF poprzez pętlę sprzężenia zwrotnego między fibroblastami i nieprawidłowym ECM. Przerwanie tej pętli może być strategią dla leczenia IPF. Wprowadzenie Funkcja narządów zależy od sieci podścieliska tkanki łącznej, która nadaje integralność topograficzną poprzez precyzyjne porządkowanie przedziałów komórkowych i tkankowych. Zrąb składa się z komórek i ich pozakomórkowej macierzy (ECM). Fibroblasty utrzymują homeostazę zrębową poprzez integrację sygnałów z ECM, które kontrolują ich funkcję i los (1. 4). Patologia zrębu, charakteryzująca się patologicznymi fibroblastami i sztywną ECM, jest sygnaturą chorób ludzi od chorób sercowo-naczyniowych i płucnych po raka (5. 8), a jednak mamy tylko ograniczone zrozumienie mechanizmów rządzących przejściem od zdrowego do chorego. stroma (9, 10). Jednym centralnym nierozwiązanym problemem w zaburzeniach zwłóknieniowych jest stopień, w jakim postęp choroby wynika z samoistnie chorych fibroblastów, chorego ECM, który uszkadza poza tym normalne fibroblasty lub współpracy między nimi. Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) jest modelową chorobą zwłóknieniową, w której postępujące bliznowacenie płuc prowadzi do śmierci przez uduszenie (11). Wyróżnia go nienormalna proliferacja aktywowanych fibroblastów i patologiczna przebudowa ECM (12). Proces chorobowy rozpoczyna się od podstawy i obrzeża płuc w układzie podopłucnowym (13) i postępuje w kierunku do góry i do wewnątrz przez ciągłe rozprzestrzenianie w celu utworzenia nieprzerwanego worka włóknistego, który zmniejsza podatność płuc i utrudnia wymianę gazową (14, 15). W IPF zarówno fibroblasty jak i ECM ulegają zasadniczej zmianie. Fibroblasty płuc uzyskane od pacjentów z IPF manifestują nieprawidłową aktywację szlaków sygnałowych czynnika wzrostu, rozluźnienie kontroli cyklu komórkowego i zmiany w regulacji apoptozy (16. 19). ECM w IPF jest nieelastycznym środowiskiem zawierającym nadmierne ilości tkanki łącznej, metaloproteinazy macierzy, czynniki wzrostu i morfogeny (20. 23). Chociaż jest oczywiste, że ECM odgrywa kluczową rolę w kierowaniu procesami komórkowymi i utrzymywaniu integralności tkanki (24-26), stopień, w jakim patologiczna ECM może sterować patologicznym fenotypem komórkowym w IPF, nie jest dobrze zdefiniowany. Ścieżka ekspresji genu może być regulowana na wielu poziomach przez mechanizmy transkrypcyjne, potranskrypcyjne i posttranslacyjne. Kontrola translacyjna wyłania się jako główny mechanizm potranskrypcyjny, który może zasadniczo wpływać na poziomy białka w całym genomie (27)
[hasła pokrewne: dyżury aptek kęty, krosta na wardze sromowej, podgłośniowe zapalenie krtani ]

0 thoughts on “Włóknista macierz zewnątrzkomórkowa aktywuje profibrotyczną pętlę sprzężenia zwrotnego”